促黑激素對(duì)內(nèi)毒素等因子引起發(fā)熱反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用

神經(jīng)肽α-促黑激素（alpha-melanocyte stimulating hormone，a-MSH）是前阿片黑皮質(zhì)素衍化物，是有效的調(diào)節(jié)體溫、炎癥和其他急性期反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑。a-MSH能拮抗幾種刺激引起的發(fā)熱反應(yīng)，包括內(nèi)毒素、內(nèi)源性致熱源和細(xì)胞因子。輸入大劑量?jī)?nèi)毒素后，兔血漿a-MSH濃度增加，但在人類中是否有類似反應(yīng)尚不明確。

Catania等研究?jī)?nèi)毒素引起的人類急性炎癥情況下血漿α-MSH的變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素給入后體溫上升程度與血漿a-MSH升高程度平行。5例發(fā)熱程度高者（升高>2.6℃），循環(huán)α-MSH升高2~4倍；而發(fā)熱程度低者（升高<2.3℃），a-MSH不升高。內(nèi)毒素給入后血漿ACTH值也升高，但其升高程度與體溫上升程度不相關(guān)。

Martin等為了研究在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α-MSH是否能拮抗I-6和TNF的致熱作用，將細(xì)胞因子分別與或不與α-MSH（200ng）注入兔側(cè)腦室中，并持續(xù)測(cè)量直腸溫度。研究結(jié)果與以往觀察到的α-MSH的解熱效果一致，即給入細(xì)胞因子后再給予α-MSH，能顯著降低體溫?？梢?jiàn)，a-MSH在腦中能拮抗特異性細(xì)胞因子的致熱作用，提示中樞給予α-MSH能降低體溫。因此，α-MSH在中樞神經(jīng)系統(tǒng)體溫調(diào)節(jié)方面起重要作用。

現(xiàn)已明確，中樞神經(jīng)源性的影響可調(diào)節(jié)外周炎癥，如α-MSH能減輕皮膚的急性炎癥，Delgado等進(jìn)一步研究了對(duì)于內(nèi)毒素鼠中樞給予α-MSH是否能減少系統(tǒng)炎癥的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)中樞給入小劑量α-MSH能調(diào)節(jié)內(nèi)毒素引起的TNF-α和NO的升高，a-MSH還能調(diào)節(jié)肺和肝臟iNOS活性和 iNOS mRNA水平。肺的髓過(guò)氧化物酶活性是一種中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的標(biāo)志，在內(nèi)毒素鼠中升高，中樞給入α-MSH后，鼠肺髓過(guò)氧化物酶含量下降。阻斷中樞α-MSH后，內(nèi)毒素引起的前炎癥介質(zhì)在外周血、肺組織和肝臟組織中的含量顯著升高。由以上結(jié)果，他們推斷α-MSH觸發(fā)的神經(jīng)源性的抗炎作用能用于治療系統(tǒng)性炎癥。

Catania等的研究證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)。Delgado等還發(fā)現(xiàn)，除了其中樞影響外，a-MSH尚具有對(duì)外周宿主細(xì)胞的抑制作用﹐能減少前炎癥介質(zhì)的釋放。α-MSH能降低人中性粒細(xì)胞的趨附能力，減少TNF-α和NO的產(chǎn)生。體外研究發(fā)現(xiàn)，a-MSH能抑制感染時(shí)TNF-a、IL-1β和IL-8在全血中的釋放。因此，用包括a-MSH的抗炎劑減少外周宿主反應(yīng)或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥前信號(hào)可提高抗炎效果。

a-MSH的免疫調(diào)節(jié)作用已被廣泛認(rèn)識(shí)。a-MSH能拮抗許多前炎癥介質(zhì)的活性，如IL-1、IL-6、TNF-α和細(xì)菌內(nèi)毒素。Catania等研究了α-MSH在系統(tǒng)性炎癥患者中的內(nèi)源性濃度和抗細(xì)胞因子作用，發(fā)現(xiàn)血漿α-MSH和TNF濃度之間呈負(fù)相關(guān)，在內(nèi)毒素刺激的全血樣本中加入α-MSH 能以濃度依賴方式抑制TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生。在體內(nèi)，a-MSH已被證明能抑制鼠的接觸高敏反應(yīng)并誘導(dǎo)半抗原特異性耐受。Becher 等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，α-MSH可通過(guò)改變抗原呈遞細(xì)胞的功能而起到免疫抑制作用。

a-MSH和其C末端三肽a-MSH 11～13能調(diào)節(jié)前炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生并抑制炎癥反應(yīng)。Wong等研究發(fā)現(xiàn)，α-MSH及其抗炎的—COOH末端三肽能抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中TNF-α的產(chǎn)生，并認(rèn)為a-MSH在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的抗細(xì)胞因子作用可能由黑皮質(zhì)素受體調(diào)節(jié)。Ichiyama等研究了在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的鼠腦炎癥模型中a-MSH和a-MSH 11～13是否抑制核因子NF-κB的激活，而后者對(duì)表達(dá)前炎癥介質(zhì)十分重要。免疫電泳發(fā)現(xiàn)a-MSH能抑制NF-κB的激活，Western blot分析提示這種抑制作用與α-MSH誘導(dǎo)的在腦中持續(xù)表達(dá)胞質(zhì)抑制劑IκB-α蛋白有關(guān)。a-MSH對(duì)NF-κB和IκB-α的作用與事先給予α-MSH 11～13有關(guān)。

這些結(jié)果提示，腦急性炎癥誘導(dǎo)的NF-κB的激活能被a-MSH所抑制。Ichiyama等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，a-MSH可調(diào)節(jié)腦組織和外周炎性細(xì)胞中前炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，這些前炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄基因受NF-κB調(diào)節(jié)，NF-κB同樣也能被前炎癥介質(zhì)激活。IκB-α蛋白的降解導(dǎo)致NF-κB的激活。因此，α-MSH在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中的抗炎作用是通過(guò)肽誘導(dǎo)的抑制IκB-α蛋白降解從而激活NF-κB而調(diào)節(jié)的。

Huang等研究了外源性和內(nèi)源性的α-MSH對(duì)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的厭食和發(fā)熱之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)：腦室內(nèi)注入兩種劑量（30ng和300ng）的α-MSH均能增強(qiáng)內(nèi)毒素對(duì)食物攝入的抑制作用，高劑量的α-MSH還能緩解內(nèi)毒素引起的發(fā)熱；對(duì)照組鼠無(wú)內(nèi)毒素負(fù)荷，僅高劑量的α-MSH顯著抑制食物攝入，而體溫和活動(dòng)力均不受影響。

總之，a-MSH 是內(nèi)源性TNF-α的神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)肽，能減輕發(fā)熱并抑制所有類型的實(shí)驗(yàn)性炎癥。在人類，a-MSH的濃度在炎癥部位和內(nèi)毒素感染后的炎癥血漿中增加，其抗細(xì)胞因子作用通過(guò)α-MSH受體以及調(diào)節(jié)循環(huán)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)，還通過(guò)抑制來(lái)源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)α-MSH受體的神經(jīng)抗炎通道起作用。α-MSH對(duì)多種類型的炎癥有效，包括實(shí)驗(yàn)性炎癥性腸病、CNS缺血-再灌注損傷和細(xì)菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)的腦炎。α-MSH有多種調(diào)節(jié)早期炎癥反應(yīng)的作用，a-MSH的抗炎作用主要有以下三種機(jī)制：抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生或抑制外周宿主細(xì)胞的炎癥作用；抑制腦中作用于黑皮質(zhì)受體誘導(dǎo)的外周炎癥；通過(guò)肽的局部作用抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥。α-MSH的抗炎效果，尤其是α-MSH 1～13和其-COOH末端三肽α-MSH 11～13已被確定。a-MSH在所有主要類型炎癥中的有效作用提示神經(jīng)肽在炎癥過(guò)程中起重要作用。