革蘭陰性細(xì)菌中哺乳動(dòng)物對(duì)微生物的識(shí)別機(jī)制

LPS可以說是炎癥反應(yīng)最-強(qiáng)的刺激劑。20世紀(jì)70年代人們普遍認(rèn)為LPS要發(fā)揮作用，必須先插入生物膜脂質(zhì)雙分子層或通過受體作用被吞噬，但這樣的猜想一直無法得以證實(shí)。Coutinbo發(fā)現(xiàn)C3H/HeJ小鼠對(duì)LPS無反應(yīng)性，并將其原因歸結(jié)為位于常染色體的一個(gè)等位基因位點(diǎn)lps的突變。但是C3H/HeJ小鼠對(duì)革蘭陽性細(xì)菌的反應(yīng)卻正常，由LPS介導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子等方面也是正常的。這種表型上的差異可以說是因?yàn)閷?duì)LPS識(shí)別的缺陷造成的。

lpsd動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究可以得到一個(gè)結(jié)論：在哺乳動(dòng)物存在對(duì)微生物的天然識(shí)別機(jī)制，這種機(jī)制識(shí)別的范圍可以粗略的定義為革蘭陰性細(xì)菌。這個(gè)天然識(shí)別機(jī)制在對(duì)感染的耐受方面起重要作用。對(duì)lpsd動(dòng)物的研究使人們認(rèn)識(shí)到對(duì)LPS的識(shí)別機(jī)制是天然免疫的重要環(huán)節(jié)，也必然存在一條信號(hào)傳導(dǎo)途徑能將LPS的作用引入胞內(nèi)，而且lpsd純合子在LPS作用時(shí)信號(hào)將完-全阻斷?？梢赃M(jìn)一步推論lps編碼的產(chǎn)物能識(shí)別LPS并引起對(duì)革蘭陰性菌感染的快速反應(yīng)。

所以lps突變的小鼠對(duì)革蘭陰性細(xì)菌的耐受性增高，而對(duì)革蘭陽性細(xì)菌的反應(yīng)卻正常。為了尋找能編碼LPS模式識(shí)別受體的基因及相應(yīng)產(chǎn)物，人們進(jìn)行了不懈的努力，先后發(fā)現(xiàn)了LBP、CD14等能與LPS結(jié)合的相關(guān)蛋白，但是通過多種方法一直沒有找到lps位點(diǎn)及其表達(dá)產(chǎn)物。

早在1978年，lps位點(diǎn)就定位于小鼠4號(hào)染色體的Mup-Ⅰ和Psloci 兩個(gè)位點(diǎn)之間。20世紀(jì)90年代初期，Malo、Schwartz和Beutler分別領(lǐng)導(dǎo)的3個(gè)研究小組試圖對(duì)lps位點(diǎn)進(jìn)行精確定位。經(jīng)過大量的工作，1996年前后，3個(gè)并不完-全相同的結(jié)果先后發(fā)表。Quresh等認(rèn)為lps位點(diǎn)局限在2個(gè)標(biāo)志物Ambp和D4MIT178之間；Peiffer-Schneider等將lps界定在一段長度約2.5Mb的片段中；Poltorak等則認(rèn)為lps位于兩個(gè)異常標(biāo)志“B"和“83.3"之間長約2.6Mb的DNA中。3個(gè)結(jié)果中相互重疊的區(qū)域長度約為500kb左右。

事實(shí)上，lps位點(diǎn)的尋找仍有大量工作要做，目前尚未獲得lps位點(diǎn)定位的直接精確數(shù)據(jù)。在對(duì)LPS無反應(yīng)性的C3H/HeJ和C57BL/10cCr小鼠中發(fā)現(xiàn)了TLR4的突變體。在C3H/HeJ小鼠中，TLR4胞內(nèi)區(qū)的一個(gè)氨基酸編碼發(fā)生了點(diǎn)突變；而在C57BL/10ScCr小鼠中，TLR4 mRNA 無法檢測到，整個(gè)位點(diǎn)被刪除。